Natalie (Cameron Díaz), Dylan (Drew Barrymore) y Alex (Lucy Liu), junto a su fiel ayudante Bosley (Bill Murray), deben parar un complot que no solamente amenaza con destruir la privacidad de las personas en todo el mundo sino que también significaría el fin de Charlie y sus Angeles.
Eric Knox (Sam Rockwell), el apuesto y brillante fundador de Knox Technologies, acaba de ser secuestrado de su oficina. Knox ha diseñado un programa para identificar voces que funciona mucho mejor que las actuales técnicas de identificación de las huellas digitales, un descubrimiento científico que podría ser desastroso si cae en las manos de personas inescrupulosas.
Contratadas para localizar a Knox, los Angeles de Charlie se concentran en su rival Roger Corwin, quien es dueño de Red Star Systems, la red de telecomunicaciones por satélite más grande del mundo.
Haciendose pasar por geishas, belly dancers y conductoras de carros de carrera, los Angeles y Bosley buscan las pistas para poder infiltrar el círculo de amigos y socios de Corwin. Parece que los Angeles están a punto de resolver el caso... cuando Dylan responde a una misteriosa llamada telefónica que ponen sus vidas y la de Charlie en peligro una vez más.