El agente del FBI Malcolm Turner es fuerte, inteligente y un experto del disfraz. No hay nada que no pueda resolver.
El último encargo de Malcolm lo lleva a un pequeño pueblo sureño, donde está decidido a atrapar a un brutal asalta bancos (que acaba de escapar recientemente de la prisión). Malcolm monta una vigilancia estrecha enfrente de la casa de una matriarca sureña conocida como Big Momma, a quien están por visitarla Sherry, la antigua novia del convicto, y su hijo.
Es un plan sencillo, pero existe un Gran Problema: Big Momma ha dejado inesperadamente el pueblo. Así que Malcolm, al asumir el papel más desafiante de su vida, decide ocupar la personalidad de la pendenciera abuela sureña. Valiéndose de varios trucos del disfraz, se transforma completamente en Big Momma, incluso llegando a adoptar la rutina diaria de la corpulenta sureña, lo que implica desde cocinar platillos típicos de la región y atender partos, hasta "testificar" en la iglesia local.
Como si las cosas no fuesen lo suficientemente complicadas, Malcolm se empieza a enamorar de Sherry, que puede estar escondiendo algún dinero robado. Ahora Malcolm/Big Momma deberá encontrar la manera de conseguir a su hombre y su mujer.