Tras la derrota de su vieja y maliciosa némesis, Shredder, las Tortugas han crecido separadas como una familia. Luchando para seguir unidas, su rata sensei, Master Splinter, se preocupa cuando extraños eventos comienzan a ocurrir en Nueva York. El científico Max Winters está creando un ejército de monstruos de otros tiempos para, aparentemente, adueñarse del mundo. Y tan sólo el equipo de lucha de las super-ninja puede pararlos. Leonardo, Michelangelo, Donatello y Raphael volverán para la lucha de sus vidas, ya que una vez más deberán enfrentarse al misterioso Clan del Pie, que usa sus destrezas ninja contra el esfuerzo de Winters.