Cuando la Vampire Nation idea un plan para culpar a Blade de una serie de brutales asesinatos, éste debe aliarse con los Nightstalkers, un clan de humanos cazadores de vampiros, en una batalla que apunta directamente al vampiro más legendario de todos los tiempos: Drácula. En un desierto remoto, los líderes de los vampiros están resucitando a Drácula, la horrenda criatura que sembró la raza vampira, con poderes únicos que le permiten existir en plena luz del día. Para hacerle las cosas más difíciles al cazador de vampiros Blade, el líder de los vampiros lanza una campaña en su contra, haciendo que lo persiga el FBI.
Después de tener una explosiva confrontación con el agente Cumberland, es evidente que Blade necesita algún tipo de ayuda. De mala gana se asocia con los Nightstalkers, un grupo de humanos cazadores de vampiros. Mientras que la científica ciega Sommerfield trabaja para crear una solución final para el problema de los vampiros, los Nightstalkers atacan a la banda de Drácula. Blade pelea contra el mayor vampiro de todos los tiempos, mientras su propio destino y el de la humanidad están en juego.